简单地将芳香碳交换为氮的骨骼编辑将有助于药物的发现_科技

两种新的反应使合成化学家能够轻松地将芳香碳原子交换为氮原子，从而使芳香基团快速转化为杂芳烃。这些反应将帮助药物发现化学家快速修改化学结构，以了解微小的结构变化如何影响感兴趣化合物的生物活性。这项工作背后的研究人员相信，它将允许化学家以一种更直观的方式合成化学物质，这种方式与研究人员实际概念化目标分子的方式非常接近。

“骨架编辑”是合成化学中一个快速发展的领域，许多研究人员设计了新的技术，以各种方式改变复杂分子的结构——无论是通过添加、删除还是交换化合物核心基序中的单个原子。美国芝加哥大学的马克·莱文(Mark Levin)的团队对涉及氮原子的编辑技术特别感兴趣。2021年，该团队开发了一种从有机结构中删除氮原子的方法，去年该团队揭示了从含芳香族的氮中删除碳和在索引中插入氮化物以生成异喹啉的方法。

骨骼编辑技术的基础论文，可以交换一个碳为一个氮在自然论文

现在，该团队已经开发了两种新的反应来取代芳香碳原子和与其相连的取代基，并将它们换成氮。莱文说:“从概念上讲，这是药物化学家一直在做的事情，他们会坐在那里，拿着一个铅分子，它不是一种药物，但它几乎是一种药物，他们会想:‘好吧，我们需要把这个芳烃换成一个杂芳烃，其中一个碳是氮。’”“因此，在他们的脑海中，甚至在他们的ChemDraw屏幕上，他们会用一个氮原子代替一个碳原子。但到目前为止，还没有办法让它们直接做到这一点。”

颠覆传统

莱文的两项新技术中的第一项是处理简单的芳香族化合物，研究人员最终希望将叠氮化物基团放在碳上在单个烧瓶中进行的两步序列首先通过光化学反应将叠氮化物中的一个氮内化到环中，然后通过氧化反应将碳从环中去除，留下吡啶产物。

Scheme

这种编辑技术通过将睾酮和雌性激素雌酮转化为它们的吡啶类似物，在生物分子中得到了应用

该团队展示了原子交换技术如何通过将女性性激素雌酮转化为吡啶类似物来应用于生物感兴趣的化合物中。莱文集团的策略只需要三步就可以安装叠氮化物集团，然后是硝基内部化过程。在此之前，合成这种化合物需要11步，原料比雌酮贵30倍。

Skeletal editing

碳氮转化将喹啉转化为喹唑啉，其粘端方法使目标碳成为离去基的一部分

第二种反应是用喹啉类化合物——由苯和吡啶环融合而成的化合物——将它们转化为喹唑啉，用第二个氮取代原来吡啶的一个碳这种方法与第一种方法的不同之处在于反应通过一步进行。由于氮的插入和碳的删除是同时进行的，因此该反应避免了中间开环旋转的风险，在某些情况下，这可能会影响最终产物的结构。

莱文解释说:“我们已经完全颠覆了循序渐进的方法——它不通过插入-删除序列。”“相反，它会把环掰开，留下一些活性碎片，让你把它重新组装起来，同时把碳踢出去。”

他补充说:“因为氮实际上是在把碳踢出去，所以骨骼没有机会旋转。”

扩大化学

加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)骨骼编辑技术专家里士满·萨蓬(Richmond Sarpong)没有参与这项工作，但他认为这两项研究对原子交换领域做出了非常重要的贡献。萨蓬说:“这表明，许多化学家——尤其是制药、农用化学和材料领域的化学家——梦寐以求的这些反应是可能的。”“虽然为了实现净转换确实需要多次操作，但总体而言，这些步骤都可以像(莱文团队)所描述的那样简化。”

他补充说，这两种转变也是互补的，应该立即得到应用。

莱文指出，这两种反应所适用的底物类型仍然有限，但他的团队决心继续发展他们的方法，并提出新的解决方案，以进一步扩大化学反应。“我不会停止研究这个问题，直到你可以选择任何芳香碳和任何分子，无论多么复杂，并可靠地将其转化为氮——我真的认为这个问题值得这样的解决方案!”他说。

对于Levin来说，这些原子交换反应的最大影响在于，它们使化学家能够以他们所想的方式制造分子——而不是为了对化合物的结构做一个看似微小的调整而设计一种全新的合成方法，他们现在可以简单地交换原子，就像他们在屏幕上用分子编辑软件做这件事一样。

莱文指出:“可能有一些例子表明，药物化学家甚至没有尝试进行他们设想的氮替代，因为这将是太多的工作。”“这就是我认为最有趣的地方……这是化学反应开始与设计过程相同的元素，我认为这是真正可行的。”

Jamie Durrani是高级科学记者《化学世界》杂志。他报道最新的化学研究和相关主题，包括环境、能源和科学政策。查看完整档案