根据4月28日发表在《自然》杂志上的一项研究，大脑中受损的排水系统可能是一些阿尔茨海默病治疗效果参差不齐的原因。模拟神经退行性疾病的小鼠接受了破坏斑块抗体和刺激大脑淋巴管生长的治疗后，发现它们的许多症状都得到了逆转。另一方面，淋巴管受损的老鼠对抗体的反应就没有那么好了。这表明功能失调的淋巴系统可能会阻碍基于抗体的免疫疗法的效果，这种方法在阿尔茨海默病患者的临床试验中有不同的结果。

“每当一篇论文为我们提供了一种研究阿尔茨海默氏症的新方法，比如这篇论文……它打开了一个充满可能性的世界，”Gabrielle Britton说，他是巴拿马研究所Científicas y Servicios de Alta Tecnología的神经科学家，他没有参与这项研究。“这些方法是合理的，(事实上)他们使用了几种不同的方法，但都集中在同一发现上，这表明这是一篇非常有力的论文。”

大脑中淀粉样蛋白-β斑块的积累是该疾病的一个标志，而最有希望的免疫疗法之一是一种名为aducanumab的单克隆抗体，它可以分解它们。但两项临床试验在得出相互矛盾的结果后被终止，科学家们一直在努力找出原因，因为这些公司继续推进新的治疗试验。布里顿告诉《科学家》杂志，目前的假设是，这种差异源于参与者之间一些无法解释的差异。

在老鼠身上进行的最新研究指出，大脑的淋巴系统是这种变异的潜在来源。

2015年，华盛顿大学医学院的神经免疫学家乔纳森·基普尼斯(Jonathan Kipnis)和其他几位研究人员发现了淋巴系统的延伸，称为脑膜淋巴系统，它包围着大脑，与血脑屏障(BBB)和脑脊液(CSF)一起工作，清除废物。Kipnis和他的团队，其中一些人从aducanumab的开发商那里获得资金，或者以其他方式持有专利或入股参与治疗阿尔茨海默氏症的公司，在2018年描述了这种淋巴系统随着小鼠年龄的变化:它逐渐变得功能失调。研究小组还发现，这些变化不仅会影响大脑外的物质，还会影响药物等分子在大脑内运输的效率。

Kipnis说，他想知道一个人的淋巴系统的健康是否可以解释试验中相互矛盾的结果。如果淋巴系统是水槽，那么堵塞可能会影响治疗效果。排泄不良可能意味着抗体无法进入大脑，或者即使它们进入了大脑，一旦抗体发挥作用，可能会出现废物排出的问题。基普尼斯说:“我们知道我们可以成功地溶解斑块，但随之而来的是所有这些有毒的二次化合物漂浮在周围。”“淋巴系统对一些人来说可能很无聊，没有什么意思，但它必须发挥作用。”

目前还没有直接的方法来对淋巴系统进行成像，比如核磁共振成像或PET扫描来确定它是否健康——这意味着没有办法对临床试验的参与者进行回顾性分析。虽然科学家们可以在老鼠身上研究这个系统，但这个过程往往是致命的。Kipnis说，他考虑了哪些细胞可以作为评估淋巴健康的间接方法来研究，并确定了小胶质细胞，这是大脑中常见的免疫哨兵。如果大脑正在积累有毒化合物，否则它就无法冲洗，那么这些小胶质细胞肯定会被激活，成为炎症反应的一部分。

为了验证他关于淋巴系统健康和免疫治疗结果的假设，Kipnis和他的团队使用了一个小鼠模型，在早发性家族性阿尔茨海默病中发现了几个突变。他们破坏了一半小鼠的脑膜淋巴组织，模拟年龄的影响，并给每组的一个子集提供两种抗体疗法中的一种，aducanumab或BAN2401。对照小鼠要么淋巴系统没有受损，要么没有接受药物治疗。

与淋巴系统完好的小鼠相比，淋巴管消融的小鼠更快地形成斑块，对抗体治疗的反应更差，在认知测试(如寻找淹没在水中的平台)中的表现也更差。利用示踪剂，研究小组发现，受损的淋巴系统既限制了从脑脊液进入大脑的抗体数量，又阻碍了有毒分解产物向淋巴结的排泄。Kipnis告诉《科学家》杂志，小鼠在一系列认知测试中的糟糕表现表明，排水系统故障可能部分解释了标志着这种疾病的智力下降。

A胶质细胞给人类的墨水

Kipnis还研究了小胶质细胞和脑内皮细胞(BECs)的基因表达模式。BECs是大脑血管系统的组成部分，可能与小胶质细胞协同作用，调节免疫反应。在淋巴管受损的小鼠中，小胶质细胞进入一种疾病相关状态，其特征是参与神经炎症通路的基因上调，这更有可能促进神经退行性变，BECs同样进入一种促炎状态。Kipnis说，一个功能不佳的淋巴系统似乎也会损害大脑生理的其他方面，这些方面也涉及到清除废物。“目前，我们所做的所有实验都没有反驳最初的假设，即淋巴、小胶质细胞和血脑屏障都是作为一个整体一起运作的。”

当研究小组将小鼠小胶质细胞的基因表达谱与阿尔茨海默氏症患者死后的人类大脑的基因表达谱进行比较时，特征看起来很相似。斯坦福大学研究淋巴疾病的血管生物学家斯坦利·罗克森(Stanley Rockson)说，这一发现“提供了一些保证，证明他们实际上是在研究与人类有关的现象”，但他没有参与这项研究。

Rockson指出，这些发现增加了人们对神经胶质细胞(如小胶质细胞)在信号传导和免疫学中的重要性的认识，包括在阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的免疫反应中所起的作用。他告诉《科学家》杂志说:“神经胶质细胞，就像淋巴管本身一样，代表了这种半看不见的基质的一部分，这种基质维持着它们所支持的更突出的细胞类型的正常功能。”“我们还没有很好地了解这种支持的提供方式，以及支持不足如何促进疾病，但这是一个很好的例子。”

淋巴促进阿尔茨海默氏症免疫治疗

一个明确的问题是，旨在改善大脑淋巴系统功能的治疗方法能否与阿尔茨海默氏症的免疫疗法协同工作。目前，还没有被批准的针对淋巴管功能的人类治疗方法，但一种名为血管内皮生长因子- c (VEGF-C)的蛋白质已被证明可以促进小鼠淋巴管的生长。在最新的研究中，当Kipnis将VEGF-C与小鼠aducanumab一起使用时，效果是协同的——两种治疗方法一起使用比单独使用抗体更能去除斑块。

这些结果暗示，对人类的联合治疗可能会产生类似的效果，但这将是未来研究的领域。Rockson说:“尽管我们非常依赖小鼠实验，但将其转化为人类疾病往往令人担忧。”因为VEGF-C不是一种被批准的人类治疗方法，“这是翻译可能存在一些漏洞的一个方面。”

展望未来，Kipnis和他的团队正计划进一步完善他们评估淋巴系统健康的指标。例如，如果他们能够开发出一套生物标志物或基因表达谱，他们就可以根据患者对治疗的反应程度来筛选和分层患者。“科学界可能会弄清楚这一点，”基普尼斯告诉《科学家》杂志。

S. Da Mesquita等，“脑膜淋巴细胞对小胶质细胞反应和抗β免疫治疗的影响”，自然杂志，doi:10.1038/s41586-021-03489- 0,2021。