摘要

大鼠咬伤热(RBF)是一种罕见的传染性人畜共患疾病，由两种细菌引起:革兰氏阴性棒状念珠链杆菌和革兰氏阴性盘状棒状螺旋杆菌。RBF与皮肤血管炎和关节炎之间的关系已被观察到。本文报告一例伴有皮肤血管炎和关节炎症状的鼠咬热，伴有高滴度的ANCA抗体和提示原发性血管炎的抗内皮细胞抗体。患者成功地接受了抗生素和非甾体抗炎药的治疗，病情有了明显改善。根据提出的情况下，我们讨论鉴别诊断的迹象和作用的感染在诱导的ANCA抗体。我们回顾了以血管炎和/或抗体存在为症状的RBF病例的英文文献。使用关键词“鼠咬热”和“血管炎”、“系统性血管炎”、“ANCA”、“抗内皮抗体”在PubMed和Google上进行文献综述。到目前为止，还没有发现在病程中存在ANCA抗体或AECA抗体的鼠咬热病例。鼠咬热是一种罕见疾病，无特异性症状。在病程中，可出现全身无力、间歇性发热、白细胞破裂性血管炎和关节炎。据我们所知，这是首次报道与RBF相关的ANCA阳性病例。

介绍

鼠咬热(RBF)是一种罕见的传染病，可由啮齿动物感染。这种疾病是由两种细菌引起的，即念珠链杆菌和负螺旋杆菌，这两种细菌是革兰氏阴性杆状体，通常存在于啮齿动物的尿液和上呼吸道分泌物中。[1,2]。RBF主要通过受感染啮齿动物(尤其是大鼠)的咬伤或抓伤传播[1,2,3]，但也可通过摄入受污染的食物或与受感染动物接触而感染。此外，接触啮齿动物，即使没有明显的咬伤或抓痕，也可能造成传播风险。据估计，传播风险约为10%[1,2]。虽然罕见，但家畜，如狗和猫，可以感染鼠咬热，并可能将疾病传播给人类。[1,2]。它不会从一个人传播到另一个人。

念珠球菌引起的RBF症状是非特异性的。潜伏期通常持续两到三天，但偶尔也会持续三周。最初的症状通常包括全身无力、高热伴寒战、头痛、呕吐和肌痛，随后出现斑疹丘疹、四肢远端出现紫癜或点状皮肤病变。在某些情况下，皮肤病变的组织病理学检查显示白细胞破坏性血管炎，这是一种以血管壁白细胞破坏为特征的小血管炎症[2]。这些病变可在全身弥漫性出现，并可在高达20%的病例中脱落。在病程中，50-70%的患者可发展为迁移性多关节痛和关节炎，通常累及膝关节、踝关节、腕关节、肘关节和肩关节以及手的小关节(寡关节炎也有报道)。这些症状常伴有水肿、关节活动受限和疼痛，可持续多年(也有慢性关节病的报道[4])。通常，与鼠咬热相关的发热持续时间较长，在某些情况下持续数月，并经常复发。虽然这种情况可能是自限性的，但它也可能导致严重的并发症，包括心内膜炎(有时被误诊为风湿性心脏病[5])、败血症、肝脓肿或极少数情况下位于其他器官的脓肿、脑膜炎、椎间盘炎、肺炎或急性肾上腺皮质功能不全[1]。

血管炎是指以影响血管壁的炎症过程为特征的异质性医学疾病，具有原发性或继发性的潜在原因，如结缔组织疾病、感染、肿瘤和药物使用。迄今为止，许多作者都报道了鼠咬热与血管炎或关节炎症状之间的联系。(5、6、7)。

本文报告一例鼠咬热患者，表现出皮肤血管炎和关节炎的症状，并伴有高滴度的ANCA抗体和抗内皮细胞抗体(AECA)，提示原发性血管炎。在回顾文献时，我们没有发现其他与高滴度抗体存在相关的鼠咬热病例。本报告中提出的病例使我们讨论感染在诱导ANCA产生中的可能作用。

病例报告

51岁男性，有酒精成瘾史、无家可归史，曾从事灭鼠工作，无已知合并症，因高热和疑似败血症入院。入院时，患者一般情况良好，意识清醒，嗜睡，精神运动迟缓，循环和呼吸功能正常。体格检查显示明显的皮肤发现，包括可触及的紫癜影响双下肢和膝盖以下的腿(如图1所示)，并伴有手指上提示咬伤的小溃疡。此外，患者还表现出关节炎和关节痛，包括手腕和脚踝，以及颈椎僵硬，但没有其他脑膜刺激的迹象，以及肝肿大。实验室检查显示炎症标志物水平升高，包括c反应蛋白(CRP)水平为265.7 mg/L(正常范围0-5 mg/L)，降钙素原水平为6.31 ng/mL(正常范围< 0.5 ng/mL)，白细胞计数为20.5 G/L，中性粒细胞计数为19.04 G/L，白细胞增多伴中性粒细胞增多。肝酶水平轻度升高，天冬氨酸转氨酶(AST) 58 U/L(正常范围5 ~ 34 U/L)， γ -谷氨酰转移酶(GGT) 188 U/L(正常范围9 ~ 36 U/L)。谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)均在正常范围内。此外，患者胰酶水平升高，脂肪酶水平283 U/L(正常范围8-78 U/L)，淀粉酶水平292 U/L(正常范围25-125 U/L)。鉴于患者有酗酒史，这些结果提示轻度急性胰腺炎。实验结果摘要见表1。用聚合酶链反应(PCR)进行的脑膜炎病原体面板显示阴性结果。胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描显示肝肿大和不确定的回肠增厚，而未观察到明显的肺部异常。经胸超声心动图未见心内膜炎的超声表现。关节超声检查发现滑膜肥大，滑膜和腱鞘血流增加，手腕和踝关节积液(见图2、3、4、5)。由于临床怀疑有全身性疾病，进行了风湿病检查，发现ANCA抗体(cana /aANCA 1:1280)和AECA抗体(1:2560)的滴度明显高，同时发现ANA-HEp2抗体(1:20 20细斑型)。皮肤切片的组织病理学检查显示，在未改变的表皮下可见由淋巴样细胞组成的中度血管周围浸润，没有任何诊断特异性。皮肤活检的直接免疫荧光研究未发现IgM、IgG、IgA、C3和纤维蛋白原沉积的存在。同时，进行血培养，以调查由于发热和降钙素原水平升高而引起的潜在感染病因。培养结果为革兰氏阴性细菌——念珠状链球菌阳性。病人随后披露了他以前从事灭鼠工作。

脚和腿膝盖以下有紫癜性病变

掌侧桡腕关节和腕间关节超声检查显示滑膜肥大和关节积液

掌侧桡腕关节和腕间关节超声显示二度滑膜血流量增加

超声显示左指长伸肌肌腱长轴投影显示滑膜增厚、积液和滑膜肥大

左踝关节超声显示腱鞘内血流量增加

自入院以来，患者接受抗生素治疗，最初使用头孢曲松和万古霉素。随后，由于患者的一般情况改善不理想和体温升高发作，添加了环丙沙星。非甾体抗炎药用于治疗关节炎。

一旦血培养完成，根据抗生素谱修改抗生素治疗，加入氨苄西林，停用头孢曲松和万古霉素。由于应用治疗，病人的一般情况得到改善，发热、皮肤病变和关节炎症状逐渐消退。实验室检查显示炎症标志物、肝脏和胰腺酶下降。

经全面评估，根据血培养阳性、灭鼠史、抗生素治疗后症状消退，无需免疫抑制治疗，诊断为鼠咬热。由于患者无家可归，无法对免疫检查结果进行随访和核实。

搜索策略

我们回顾了以血管炎和/或抗体存在为症状的RBF病例的英文文献。在PubMed和Google上检索关键词“鼠咬热”和“血管炎”、“系统性血管炎”、“ANCA”、“抗内皮抗体”进行文献综述。没有时间限制。流程图如图6所示。

文献综述结果流程图

我们确定了6例鼠咬热，其中伴有血管炎的迹象。根据我们的文献综述，发现2例全身性血管炎与RBF有关，另外4例白细胞破壁性血管炎与念珠菌感染有关。表2总结了这些病例。我们对已发表的鼠咬热病例的回顾没有发现任何存在ANCA抗体的实例。有几份报告显示，在鼠咬热病例中ANA呈阳性，但从未发现其滴度明显高[9]。

讨论

对已发表的RBF病例的回顾显示，该病常表现为迁移性多关节炎[6,8]和紫癜[7]。由于患者报告的症状组合，本病例的鉴别诊断提出了挑战。在血液培养分析最终确定之前，临床表现与可能的结缔组织疾病一致。关节和皮肤表现的鉴别诊断包括类风湿关节炎(RA)伴血管炎、反应性关节炎和原发性全身血管炎。突然发作的症状，降钙素原阳性，类风湿因子(RF)和抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)的缺乏不符合典型的类风湿关节炎的表现。基于ACR/EULAR 2010类风湿性关节炎分类标准的评估结果为总分3分，其中关节受累2分，炎症标志物升高1分，不足以诊断RA。当制定鉴别诊断发热患者呈现血清阴性关节炎，感染相关性关节炎和反应性关节炎应考虑。然而，缺乏临床表现，如肠炎、尿道炎、眼部受累(结膜炎或葡萄膜炎)，以及指突炎、脚趾痛和脚跟痛，不利于诊断为反应性关节炎。

皮肤病变既不是粘膜溃疡，也不是无瘢痕性角化病，也不是结节性红斑。关节炎的临床表现加上特定的皮肤改变和发烧更指示血管炎。观察到高滴度的ANCA强烈提示该疾病的自身免疫背景。然而，值得注意的是，尽管全身anca相关血管增生经常伴有呼吸道和尿路受累，但在本病例中未观察到这种情况。综上所述，患者病史中无呼吸困难、咳嗽或咯血，胸部CT扫描未见肺间质改变，提示无呼吸系统受累。

在尿液分析中也没有血尿或明显蛋白尿的迹象表明肾脏损害。

最后，在本病例中，鉴别诊断的最关键因素被证明是抗生素治疗后症状减轻，而无需免疫抑制治疗。

anca是在大多数anca相关性血管炎(AAV)病例中可以检测到的IgG抗体。它们靶向中性粒细胞颗粒和单核细胞中的抗原，主要是髓过氧化物酶(MPO) -pANCA或蛋白酶-3 (PR3) -cANCA(这两种抗原已被证明具有临床意义[16])。ELISA法筛选人中性粒细胞弹性酶、溶酶体膜蛋白-2 (LAMP-2-ANCA)、杀菌/增透蛋白(BPI-ANCA)、组织蛋白酶G、乳铁蛋白、溶菌酶等，可检测出PR3和MPO以外的特异性ANCA。人们认为这些ANCA特异性对AAV患者没有诊断价值，有时被错误地解释为临床相关。存在ANCA的患者应接受仔细的检查，因为除了AAV外，ANCA还存在于多种其他疾病中，例如患有炎症性肠病(IBD)、自身免疫性肝病、其他结缔组织疾病(狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病)、药物性血管炎和感染的患者[17]。各种病毒、细菌、真菌或原生动物感染可以模拟AAV。感染也被证明是ANCA产生、AAV发展或复发的触发因素。本例患者的ANCA的形成可能是由念珠状链杆菌感染引起的。

感染因子可通过多种直接和间接机制诱发血管炎[18]。最常见的机制包括由血管壁损伤引起的免疫反应(直接的，例如立克次体感染)，伴随免疫复合物形成和沉积的体液免疫反应，分子模仿(自身抗体的产生，自身反应性淋巴细胞的激活)，以及伴有或不伴有肉芽肿形成的细胞介导的免疫反应(间接的)。较少观察到的机制包括感染引发的免疫失调和抗独特型反应[19,20]。目前尚不清楚与念珠菌感染相关的白细胞破碎性血管炎是由直接感染还是间接免疫介导机制引起的。

关于感染诱导抗中性粒细胞细胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)的报道有限。感染可能触发ANCA产生的假设机制包括自身抗原互补、表观遗传沉默、分子模仿、中性粒细胞胞外陷阱(NETs)形成和NETosis[21]。与血管炎最常相关的疾病是由金黄色葡萄球菌引起的感染性心内膜炎和结核病[22]。在热带国家，结核病、麻风病和疟疾可在约20-30%的病例中产生ANCA阳性[23]。此外，最近也报道了许多在COVID-19后发生anca相关血管炎的病例[24,25,26]。由于AAV的临床表现与各种感染因子引起的临床表现相似，因此鉴定能够诱导AAV的病原体至关重要。因此，临床处理皮肤血管炎的第一步是排除感染引起的血管炎[27]。特异性靶向内皮细胞抗原(AECA)的自身抗体也在另一组小血管炎患者中被检测到，尽管它们不是任何特定疾病的病理特征。

目录

摘要 介绍 病例报告 搜索策略 讨论 结论 数据可用性声明 参考文献 作者信息 道德声明 搜索 导航 #####

结论

鼠咬热是一种罕见的由老鼠传播的细菌性疾病。它的症状是非特异性的，可能包括全身无力、间歇性发热、白细胞分裂性血管炎和关节炎。正如本案例研究所报道的，它也可能与ANCA产生有关，据我们所知，这是第一次将ANCA阳性与RBF联系起来。对RBF的明确诊断可以根据血液培养的结果作出，这应该显示存在念珠状链球菌或负螺旋菌。值得注意的是，许多传染病，如由金黄色葡萄球菌和结核病引起的感染性心内膜炎，可以模拟AAV。因此，在临床处理皮肤血管炎时，首先要排除感染引起的血管炎。

下载原文档：https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00296-023-05369-4.pdf